Gibt es unterschiedliche PMCF-Studien? Reicht es, wenn ich die Regulatorik beachte?
Unterschiedliche PMCF-Studien: Typen und Klassifizierungen - nicht nur nach Regulatorik!
Verwirrend, aber ja: Die Medical Device Regulation (MDR), das Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz (MPDG), die Digitale-Gesundheitsanwendungen-Verordnung (DiGAV) und allgemeine Grundsätze der klinischen Forschung definieren grob also eine Vielzahl von Typen von klinischen Studien nach dem Inverkehrbringen eines Medizinprodukt (engl. Post-Market Clinical Follow-up, PMCF) Studien.
Immer wieder wird gesagt, dass die klinischen Studien außerhalb der Zweckbestimmung die aufwendigsten klinischen Studien (formal: klinische Prüfungen) sind. Mit diesem Irrglauben soll der nachfolgende Beitrag aufräumen.
Neben der regulatorischen muss der Aufwand klinischer Studien vor allem auch unterschieden werden z. B. nach:
- benötigtem Evidenzgrad
- Ansprüche von Seiten von Behörden oder Krankenkassen
- wissenschaftlichen Stellenwert
- Anzahl und Art der benötigten Patient:innen
- Besonderheiten einer bestimmten Indikation
- Erreichung von Marktsegmenten - sowohl nach Indikation, wie auch nachdem, ob besondere Zielgruppen überzeugt werden sollen (z. B. kritische Wissenschaftler:innen oder Ärzt:innen) oder der Situation im Wettbewerb
- existierende Evidenzlage
- allgemeines Risiko der Studie
Dies führt in Teilen zu deutlich höheren Ansprüchen an die Konzeption, Vorbereitung, Durchführung und Auswertung dieser klinischen Studien von Medizinprodukten nach dem Inverkehrbringen (PMCF). Dies wird oft in diesem Kontext übersehen und zur Expertise von Jurist:innen und Regulatoriker:innen wird zusätzlich der wissenschaftlich und klinische Blickwinkel und tiefe Kenntnis und Erfahrungen des speziellen Bereichs benötigt, um von Anfang an ein solches Projekt nach benötigtem Zeitaufwand, Budget, Qualität und Risikomanagement überhaupt abschätzen zu können.
Es ist also komplett unzureichend, wenn man sich vor Beginn eines solchen Projekts nur auf regulatorische Aspekte konzentriert. Aus unserer Erfahrung führt das häufig zu einer Serie von Fehlentscheidungen. Und ja, es ist wichtig, von Anfang an, die höchste Entscheidungsebene und Inverstor:innen mit über diese Aspekte zu informieren. Danach gehört so eine klinische Studie in die erfahrenen und kompetenten Köpfe von Spezialist:innen.
Regulatorik
Gemäß Anhang XIV, Teil B der MDR mit dem Geltungsbereich für den europäischen Raum ist eine PMCF ein geplanter, laufender Prozess, mit dem der Hersteller nach dem Inverkehrbringen eines Medizinprodukts systematisch zusätzliche klinische Daten sammelt und auswertet, um die klinische Bewertung zu aktualisieren und dauerhaft zu bestätigen, dass Nutzen und Risiken des Produkts vertretbar bleiben. Diese PMCF sind dazu gedacht, die klinische Bewertung (Art. 61 und Anhang XIV Teil A) für ein auf dem Markt befindliches Medizinprodukt zu aktualisieren.
Wenn also ein Hersteller eines Medizinprodukts aus unterschiedlichen Gründen, klinische Daten benötigt, regt er die Durchführung einer PMCF an. Es müssen nun ein paar grundsätzliche Punkte beachtet werden, die sich mit folgenden Fragen beantworten lassen.
1. Hat das CE-zertifizierte Medizinprodukt die passende Zweckbestimmung für das, was ich in der Studie untersuchen will?
Falls ja, kann Frage 2 geprüft werden. Falls nein, gelten Artikel 62 bis 81 der MDR.
2. Habe ich vor, die Patient:innen etwas für sie Belastendes auszusetzen?
Falls nein, kann Frage 3 geprüft werden. Falls ja, gelten Artikel 62 bis 81 der MDR.
3. Muss, für den Zweck meiner klinischen Studie etwas Invasives, also zum Beispiel eine Blutentnahme, durchgeführt werden?
Falls ja, gelten Artikel 62 bis 81 der MDR.
NUR, wenn alle 3 Fragen mit NEIN beantwortet werden können, kann die PMCF nach Artikel 74 Absatz 1 Satz 1 MDR durchgeführt werden. Es gelten dann Gesetze zur Durchführung unionsrechtlicher Vorschriften betreffend Medizinprodukte, ind Deutschland das Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz (MPDG).
Weitere Details und zur Beantwortung welche Regulatorik in welchem Szenario greift, s. auch nachfolgend:
Klinischen Prüfungen von Medizinprodukten mit CE-Kennzeichen
Nicht interventionelle Studien
PMCF im Rahmen von klinischen Bewertungen
Melde- und Genehmigungspflicht und Vigilanz bei PMCF-Studien
Notwendigkeit Klinischer Prüfungen (Art. 62 der MDR)
Allgemeine Anforderungen an klinische Prüfungen zur Konformitätsbewertung
Unabhängig davon, wie eine PMCF-Studie bewertet wird, müssen weitere Aspekte, wie Dimensionen beachtet werden, die dazu führen, ob eine klinische Studie mit Medizinprodukten sinnvoll, geeignet oder zweckmäßig ist.
Die einzelnen Dimensionen werden hier kurz aufgeführt.
Evidenzgrade
Klinische Evidenz wird hierarchisch in Evidenzgrade eingeteilt, die für Zulassung, Erstattung und Leitlinienempfehlungen innovativer Medizinprodukte – einschließlich DiGA und IVD – zentral sind.
Evidenzgrade werden unterschiedlich von unterschiedlichen Institutionen definiert, so ist z. B. Grad Ia (höchste Evidenzqualität mit breiter Datenbasis) und Grad IV bzw. Grad V haben die geringste Evidenzqualität.
Für entwickelnde Unternehmen kann es sinnvoll sein, sich bereits frühzeitig mit den unterschiedlichen Interessentengruppen (z. B. Behörden, Krankenkassen, GKV-Spitzenverband) abzustimmen. Die Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) verwendet im Originaltext den Begriff „Evidenz“ als Wort so nicht; es finden sich stattdessen Formulierungen wie „klinische Daten“, „klinische Nachweise“, „Nachweis“, „Belege“ oder „wissenschaftlich fundiert“. Für Themen rund um Evidenz nutzt das MPDG systematisch andere Terminologie, z. B. „klinische Prüfung“, „Leistungsstudie“, „Unterlagen“, „Nachweis“, „Bewertung“ und die Verweise auf die MDR/IVDR (z. B. Art. 62 MDR, Art. 58 IVDR). Auch in der ISO14155 zur klinischen Prüfung von Medizinprodukten findet sich der Begriff "Evidenz" nicht.
Weitere Details zu Evidenzgraden, und warum sie wofür wichtig sind:
EMA-Leitlinie für quantitative Evidenzsynthese
Evidenzgenerierung mit DTC-MED(R)
Studiendesign
Das Studiendesign beschreibt die systematische, vorab geplante Struktur und Methodik der Studie (z. B. prospektiv/retrospektiv, randomisiert, kontrolliert, ein- oder multizentrisch, digitale Elemente), anhand derer geprüft wird, ob Sicherheit, Leistungsfähigkeit und klinischer Nutzen des Produkts nachweisbar sind. Es legt u. a. Zielsetzung, Ein- und Ausschlusskriterien, Vergleichsgruppen, Endpunkte, statistische Auswertung und Ablauf fest.
Weitere Details finden sich hier:
Aufbau eines klinischen Prüfplans
Studiendesigns in klinischen und sonstigen klinischen Prüfungen von Medizinprodukten
Wissenschaftliche Aussagekraft, Ansprüche von z. B. Behörden oder Krankenkassen
Die unterschiedlichen Behörden und Institutionen fordern für Studien nach dem Inverkehrbringen von Medizinprodukten vor allem hohe Evidenzgrade (Ia/Ib) mit randomisierten, kontrollierten Studiendesigns (GKV-Spitzenverband, G-BA, BfArM), wobei bei neuartigen Produkten prospektive, vergleichende Studien mit Kontrollgruppen bevorzugt werden, während das BfArM primär die wissenschaftliche Aussagekraft und Einhaltung der MDR-Anforderungen überwacht. Krankenkassen hingegen achten auf andere Punkte als wissenschaftliche Evidenz mit Schwerpunkt auf den - für sie wichtigen ökonomischen - Vergleich mit bestehenden Vergleichstherapie, die aus dem klinischen Kontext kommen. Zu beachten ist hierbei die Wahl eines der Fragestellung angemessenen Designs.
Weitere Details s. auch:
Notwendigkeit von klinischen Studien für CE-zertifizierte Medizinprodukte
Es gibt also nicht nur 3 unterschiedliche Formen von klinischen Studien für Medizinprodukte nach dem Inverkehrbringen, wie es die Einteilung nach der Regulatorik annehmen lässt. Vielmehr sind diese 3 - lediglich regulatorisch eingeteilten - Typen von PMCF weiter zu unterteilen, in Abhängigkeit von dem Zweck nach benötigtem Evidenzgrad, bestehender Literatur auch außerhalb der Medizinprodukteliteratur, Elementen des Studiendesigns, Indikationen, allgemeinen Marktgegebenheiten oder spezifischen Anforderungen der jeweiligen Interessensgruppen. Die frühzeitige Beachtung dieser Dimensionen führt zu angemessener Qualität, frühzeitiger realistischer Zeit- und Budgeteinschätzung, erlaubt das notwendige Qualitätsmanagement und damit letztendlich den langfristigen Erfolg!
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