Vorkommnisse, SUDE und SUE in klinischen Prüfungen von Medizinprodukten - was bedeutet das in der Praxis?

In der kommenden klinischen Studien bzw. klinischen Prüfungen von Medizinprodukten müssen Vorkommnisse bzw. unerwünschte und schwere unerwünschte Ereignisse systematisch dokumentiert werden. Dabei stellt nicht die eigentliche Meldung die größte Herausforderung dar, sondern die Entscheidung, welche Ereignisse in welchem Umfang dokumentiert und nachverfolgt werden sollen. Dies ist wichtig, da Art und Umfang der entsprechenden Definitionen und dabei die Einhaltung der Regulatorik sowohl Sicherheit aller Studienteilnehmenden gewährleistet als auch einen erheblichen Kostenfaktor darstellen.

Dieser Beitrag soll die zugrundeliegenden Begrifflichkeiten und Zusammenhänge verdeutlichen und als praktische Entscheidungshilfe für den Umgang mit unerwünschten Ereignissen und Vorkommnissen dienen.

1)  Begriffserläuterungen, deren Beziehungen und Überlappungen

 Definitionen für Produktmängel, Vorkommnisse, (schwerwiegende) unerwünschte Ereignisse und(schwerwiegende) unerwünschte Medizinproduktewirkungen sind in MDR, MPDG und der ISO14155 geregelt.

Ein unerwünschtes Ereignis (UE; englisch: Adverse Event, AE) ist nach Artikel 2 Ziffer 57 MDR jedes nachteilige medizinische Ereignis, das im Rahmen einer klinischen Prüfung auftritt – unabhängig davon, ob es durch das Prüfprodukt verursacht wurde oder nicht. Dazu zählen zum Beispiel neue oder sich verschlechternde Symptome, unerwartete Erkrankungen, Verletzungen oderauffällige Laborbefunde bei Studienteilnehmenden.

Falls vom Sponsor gewünscht, kann ein Ereignis gemäß Prüfplan dokumentiert und weiterverfolgt werden, sobald die Studienteilnehmer über eine bestimmte Symptomatik berichten bzw. das Studienteam auf anderem Wege eine Neuerkrankung oder eine neue Begleittherapie feststellt.

 Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE; englisch: Serious Adverse Event, SAE) bezeichnet nach Artikel 2 Ziffer 58 MDR ein unerwünschtes Ereignis, das eine der nachstehenden Folgen hatte:

1)   Tod,

2)   schwerwiegende Verschlechterung des Gesundheitszustands des Prüfungsteilnehmers, die ihrerseits eine der nachstehenden Folgen hatte:

 ·     lebensbedrohliche Erkrankung oder Verletzung,

·     bleibender Körperschaden oder dauerhafte Beeinträchtigung einer Körperfunktion,

·     stationäre Behandlung oder Verlängerung der stationären Behandlung des Patienten,

·     medizinische oder chirurgische Intervention zur Verhinderung einer lebensbedrohlichen Erkrankung oder Verletzung oder eines bleibenden Körperschadens oder einer dauerhaften Beeinträchtigung einer Körperfunktion,

·     chronische Erkrankung, ODER

·     Fötale Gefährdung, Tod des Fötus oder kongenitale körperliche odergeistige Beeinträchtigungen oder Geburtsfehler.

Ein Produktmangel (PM; englisch: Device Deficiency, DD) entspricht laut Artikel 2Ziffer 59 MDR eine Unzulänglichkeit bezüglich Identifizierung, Qualität, Haltbarkeit, Zuverlässigkeit, Sicherheit, sowie eine Fehlfunktion oder eine Verschlechterung der Eigenschaften oder der Leistung eines bereits auf dem Markt bereitgestellten Produkts, einschließlich Unzulänglichkeit der vom Hersteller bereitgestellten Informationen oder eine unerwünschte Nebenwirkung. Gemäß § 11 (MPDG) dürfen Medizinprodukte nur so betrieben und angewendet werden, dass Sicherheit und Gesundheit von Patienten, Anwendern und Dritten nicht gefährdet werden.

Unerwünschte Medizinproduktwirkungen (UMW; englisch: Adverse Device Effect, ADE oder incident) treten auf, wenn ein unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit dem Gebrauch eines Prüfprodukts steht. Dazu zählen insbesondere Ereignisse, die sich aus unzureichenden oder ungenauen Gebrauchsanweisungen, fehlerhafter Aufstellung, Implantation, Installation oder Funktion sowie aus Fehlfunktionen des Prüfprodukts ergeben und zu unerwünschten Ereignissen geführt haben oder hätten führen können (MPDG).

Eine schwerwiegende unerwünschte Medizinproduktwirkung (englisch: Serious Adverse Device Effect, SADE oder serious incident, SI) ist ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis, das in kausalem Zusammenhang mit dem Prüfprodukt steht und zu den typischen Folgen führt (z.B. Tod, lebensbedrohlicher Zustand, bleibende oder wesentliche Behinderung, Hospitalisierung oder Verlängerung eines Krankenhausaufenthaltes) oder hätte führen können (MPDG).

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Abbildung 1: Zusammenhänge und Überlappungen von Vorkommnissen und Ereignissen.

Unerwünschte Ereignisse (AE) umfassen alle medizinisch nachteiligen Ereignisse in klinischen Prüfungen. Je nach Schweregrad unterscheidet man AE (nicht schwerwiegend) und SAE (schwerwiegend). Einen kausalen Zusammenhang eines AEs mit einem Produktmangel (DD) bezeichnet man als Vorkommnis, auch bei nur potenziellem Schaden (MPDG § 4). Je nach Schweregrad unterscheidet man auch hier in unerwünschte Medizinproduktwirkung (ADE) und schwerwiegende unerwünschte Medizinproduktwirkung (SADE).

2) Einstufung von Schweregrad und Kausalität

Die Kausalität wird nach den Kriterien gemäß MDCG 2020-10/1 Rev. 1 beurteilt:

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Um den Zusammenhang festzustellen, müssen je nach Art des Produkts/Verfahrens und desschwerwiegenden unerwünschten Ereignisses möglicherweise nicht alle oben aufgeführten Kriterien gleichzeitig erfüllt sein.

 Zur Vereinheitlichung der Bewertung wird der Schweregrad von Vorkommnissen & unerwünschten Ereignissen können nach einer 5-stufigen Skala eingestuft. Die Klassifizierung ist unabhängig von der Kausalität und kann sinngemäß nach z. B. CTCAE, ICD 10, ICD 11 oder MedRA kategorisiert werden. Dies hilft, klinische Relevanz und Meldebedarf einzuordnen.

·        Grad 1 (Leicht): asymptomatisch oder milde Symptome; nur klinische oderdiagnostische Beobachtungen; keine oder minimale Beeinträchtigung; Intervention nicht indiziert.

·        Grad 2 (Moderat): minimale, lokale oder nichtinvasive Intervention indiziert; Einschränkung altersentsprechender instrumenteller Aktivitäten destäglichen Lebens.

·        Grad 3 (Schwerwiegend): medizinisch signifikant, aber nicht unmittelbar lebensbedrohlich; stationäre Aufnahme oder Verlängerung der stationären Behandlung indiziert; behindernd; Einschränkung von Aktivitäten des täglichen Lebens zur Selbstversorgung.

·        Grad 4 (Lebensbedrohlich): akute Lebensgefahr; dringende Intervention indiziert.

·        Grad 5 (Tod): Tod infolge des Ereignisses.

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Abbildung  2: Zusammenhänge und Überlappungen von Vorkommnissen und unerwünschten Ereignissen.

Ein  Produktmangel (DD), der potenziell zu Patientenschaden führen kann, wird als  Vorkommnis bezeichnet (Produktfehler = Ursache,  Patientenschaden/Schadenspotenzial = Folge). Liegt ein kausaler Zusammenhang  zwischen DD und AE vor, spricht man von einer unerwünschten  Medizinproduktwirkung (ADE). Führt ein DD zu einem SAE oder könnte dies der  Fall sein, handelt es sich um eine schwerwiegende unerwünschte  Medizinproduktwirkung (SADE).

Bewertung:

·     Prüfärztin/Prüfarzt bewertet das Ereignis medizinisch(Schweregrad, Kausalität, erwartet/unerwartet) und ordnet es ein.

·     Das Studienteam (Studienpersonal, Koordinatoren) unterstützt bei Dokumentation, Erfassung in eCRF und internen Formularen nach Prüfplan.

·     Der Sponsor prüft die Einstufung, kann Rückfragen stellen und ist für die fristgerechte Meldung an Behörden/Ethik zuständig.

-> Medizinische Ersteinstufung durch den Prüfer, regulatorische Verantwortung für Meldung und finale Klassifizierung beim Sponsor bzw. Hersteller/Sponsorvertreter.

3)   Dokumentation und Meldepflicht

Alle Vorkommnisse und unerwünschte Ereignisse müssen in klinischen Studiensystematisch dokumentiert und bewertet werden, um die Sicherheit der Teilnehmenden zu überwachen und das Nutzen‑Risiko‑Verhältnis des Prüfprodukts zu beurteilen. Die Dokumentation und Meldung von Vorkommnissen, schweren unerwünschten Ereignissen (SAEs) und Produktmängeln (DD) in klinischen Prüfungen erfolgt nach Vorgabe der europäischen Verordnung 2017/745 (MDR) in Verbindung mit dem Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz (MPDG).

 Weg der Meldung

·        Prüfer/Hauptprüfer meldet Vorkommnis, SAE oder DD unverzüglich an den Sponsor.

·        Der Sponsor meldet die meldepflichtigen Vorkommnisse, SAEs und DDs fristgerecht (2 bzw. 7 Tage) an die zuständige Bundesoberbehörde nach MDR/MPDG.​

·        Bis zur vollständigen Nutzung von EUDAMED erfolgt die Übermittlung in Deutschland elektronisch per E‑Mail an das vom BfArM genannte Funktionspostfach (z. B. mpsae@bfarm.de) unter Verwendung der vorgegebenen Formblätter.​

·        Für schon im Verkehr befindliche Produkte (Vigilanz, außerhalb von Studien) melden Hersteller schwerwiegende Vorkommnisse und Sicherheitskorrekturmaßnahmen im Feld nach Artikel 87 MDR an die zuständigen Behörden über das vorgesehene elektronische System, üblicherweise koordiniert durch die Behörde des Mitgliedstaats, in dem der Hersteller seinen Sitz hat.

Typische korrektive Maßnahmen nach einer Meldung eines Vorkommnisses/SAEs sind zum Beispiel:

• Aktualisierung von Patientenaufklärung und Einwilligungstexten (ergänzte Warnhinweise, angepasste Risikobeschreibung).
• Anpassung des Prüfplans (z.B. zusätzliche Kontrollen, engmaschigere Nachbeobachtung, geänderte Ein‑/Ausschlusskriterien).
• Schulung oder Nachschulung der Prüfärzte und Anwender zu korrekter Handhabung und Risikominimierung.
• Unterbrechung oder Absetzen der Anwendung des Prüfprodukts bei einzelnen oder allen Probanden.
• Vorübergehendes Stoppen der Rekrutierung oder Pausieren der Studie.
• Technische oder organisatorische Änderungen am Produkt oder Zubehör (z.B. zusätzliche Sicherheitshinweise, geänderte Kennzeichnung oder Gebrauchsanweisung).
• Sicherheitskorrekturmaßnahme im Feld (FSCA), z.B. Rückruf bestimmter Chargen, Austausch von Komponenten, Software‑Update oder Sicherheitshinweis an Anwendende.

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